Istamina
neuromodulatrice rivelata in vivo
ROBERTO COLONNA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XIX – 17 dicembre 2022.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Sicuramente l’istamina
in medicina è più nota come molecola mediatrice dell’infiammazione periferica e
delle risposte allergiche che nel suo ruolo di neurotrasmettitore nel sistema
nervoso centrale perché, nonostante le significative concentrazioni nel
cervello, i suoi ruoli fisiologici come mediatore sinaptico sono solo
approssimativamente definiti e spesso ricondotti ad una generica azione modulatrice.
Per superare gli ostacoli che ha incontrato la ricerca sul ruolo nelle reti
neuroniche di questa amina biogena, si dovrebbero conoscere le sue dinamiche
chimiche in vivo, che però sono risultate difficili da misurare, e così
sono rimasti indefiniti alcuni aspetti fondamentali della sua neurochimica.
Per affrontare
questo problema, Shane N. Berger e colleghi hanno impiegato strumenti
elettrochimici rapidi, avviando il primo lavoro approfondito di
caratterizzazione in vivo real time delle dinamiche
dell’istamina.
(Berger
S. N., et al. An In Vivo Definition of Brain Histamine
Dynamics Reveals Critical Neuromodulatory Roles for
This Elusive Messenger. International Journal of Molecular Sciences 23 (23):
14862 – Epub ahead of print doi: 10.3390/ijms232314862, 2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Chemistry and
Biochemistry, University of South Carolina, Columbia, SC (USA); Department of
Bioengineering, Imperial College London, London (Regno Unito);
Department of Physiology, Pharmacology & Neuroscience, University of South
Carolina School of Medicine, Columbia, SC (USA); Department of Mathematics,
Duke University, Durham (USA); Department of Mathematics, Ohio State
University, Columbus, OH (USA).
Da un punto di
vista chimico l’istamina è una 2-4-imidazolil-etilamina, con la struttura etilaminica in comune con altre amine biogene, quali la
serotonina e le due catecolamine dopamina e noradrenalina, ma col nucleo
imidazolico che la contraddistingue e le conferisce proprietà chimiche particolari.
Tra queste, la più caratteristica è il tautomerismo
che le consente di esistere in due differenti forme tautomeriche,
ed è implicato nei meccanismi del legame dell’istamina ai recettori. A pH
fisiologico, entrambi i tautomeri esistono prevalentemente come monocationi.
L’ipotalamo
posteriore (parte tubero-mammillare) è l’unica regione cerebrale in
cui sono state ben caratterizzate popolazioni di neuroni istaminergici, dalle
quali si irradiano assoni che raggiungono praticamente tutte le sedi più
importanti del sistema nervoso centrale e formano sinapsi attive soltanto
quando l’animale è sveglio.
Tre dei
quattro recettori metabotropici dell’istamina sono diffusamente espressi nell’encefalo:
H1 e H2 sono prevalentemente eccitatori; H3 è
considerato un auto- ed etero-recettore inibitorio. Interazioni mutue con altri
sistemi aminergici e peptidergici formano una rete
che lega le funzioni omeostatiche di base, come la regolazione sonno-veglia,
dell’energia, dell’alimentazione e dell’assunzione di liquidi, a quelle di
livello superiore, quali plasticità sinaptica, memoria e apprendimento.
Le dinamiche
dell’istamina nel cervello sono legate alle peculiarità del suo metabolismo. La
biosintesi dall’istidina è ottenuta con una sola reazione catalizzata dalla
L-istidina decarbossilasi (HDC); il metabolismo segue due vie: l’ossidazione si
deve alla diamino ossidasi (DAO), che genera acido imidazolacetico, mentre la metilazione è catalizzata dalla istamina
N-metiltransferasi (HMT), che produce tele-metil-istamina.
Nell’insieme, HDC, DAO e HMT controllano sintesi e catabolismo dell’istamina.
Varie forme di
HDC si ritiene che derivino dallo stesso gene. La sintesi di istamina nel cervello
è controllata dalla disponibilità di L-istidina e dall’attività dell’HDC. L’istamina
è immagazzinata nei neuroni istaminergici e rilasciata dai loro terminali
sinaptici. Nel cervello dei vertebrati, il metabolismo dell’istamina avviene
principalmente per metilazione, ma l’istamina neuronica può essere metilata
anche al di fuori dei terminali sinaptici istaminergici. Un polimorfismo della HMT
umana (Thr105Ile) caratterizzato da riduzione dell’attività enzimatica è stato
associato a malattia di Parkinson, tremore essenziale, disturbo dell’attenzione
con iperattività e alcoolismo.
L’attività dei
neuroni istaminergici è regolata dagli autorecettori H3, i quali sono
parte di una famiglia di recettori GPC prodotti per splicing genico e
associati a Gi/o.
Ma torniamo
allo studio di Shane N. Berger e colleghi qui recensito.
I ricercatori,
impiegando strumenti elettrochimici rapidi hanno rilevato che il rilascio di
istamina è sensibile alla manipolazione farmacologica al livello di sintesi, di
packaging, di autorecettori e di metabolismo. E hanno individuato due
fondamentali aspetti della modulazione dell’istamina:
1) differenze
nella regolazione dei recettori H3 tra i due sessi mostrano che il
rilascio di istamina nelle femmine del topo è molto più strettamente regolato
che nei maschi, sotto l’impatto di H3 o di farmaci infiammatori;
2) una dose
elevata di un comune antistaminico, l’agonista inverso del recettore H3 difenidramina, rapidamente induce la caduta dei livelli di
serotonina (5-HT).
A proposito
del primo aspetto, ossia del dimorfismo sessuale nella regolazione dei
recettori inibitori H3 con una regolazione più stringente nelle
femmine, gli autori dello studio hanno ipotizzato che questa caratteristica
possa contribuire ai meccanismi di neuroprotezione
mediata da ormoni tipica di questo sesso. Nell’insieme, gli aspetti emersi dalla
dinamica dell’istamina in vivo evidenziano – secondo i ricercatori – il “puro
significato dei farmaci sulla neuromodulazione” e aprono la via a una migliore
comprensione della patologia del cervello associata all’istamina, inclusa la
neuroinfiammazione, sottolineando che il sesso e la modulazione (in particolare
della serotonina) sono fattori critici da considerare per concepire e
sperimentare nuovi farmaci diretti alla segnalazione istaminergica.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-17 dicembre
2022
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